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| È il giorno del matrimonio di Burke e Cristina. Mark e Derek vengono chiamati ad occuparsi di uno scalatore trovato con un picchetto nella testa: in seguito si scoprirà che è stato un altro scalatore a compiere questo gesto per sollevare l'amico dal dolore. Addison si occupa della madre surrogata che dovrebbe affidare i suoi bambini a Joe il barista e al suo compagno, ma la donna ha delle complicazioni al cuore e Burke la opera d'urgenza. Adele, dopo essere stata ritrovata da Richard priva di sensi, viene sottoposta ad un intervento che purtroppo le farà perdere il bambino. Callie è stata scelta per il ruolo di capo dei residenti e rivela a George che vuole avere un bambino. Ciò che sconvolge George più di tutto è però la dichiarazione d'amore di Izzie. Intanto Derek rivela a Meredith di aver incontrato una donna al bar, ciò per farle capire che a lui interessa solo lei e invece lei fa di lui ciò che vuole. Meredith non sapendo cosa fare va da Cristina che è alle prese con i preparativi del matrimonio. Intanto arriva al Seattle Grace il marito di Rebecca, che ha riacquisito la memoria, ma la donna è chiaramente innamorata di Alex, il quale inizialmente la lascia andare ma nel momento in cui affronta Addison capisce che quello che vuole è stare con Rebecca e quindi ritorna all'ospedale ma la donna è già andata via. Durante il matrimonio Cristina entra in crisi perché si è cancellata i voti nuziali, scritti precedentemente sulle sue mani da Callie, ma Meredith la sprona ad andare avanti. A pochi momenti dall'inizio della cerimonia Burke dice a Cristina che non può sposarla e va via. Derek viene nominato nuovo capo di chirurgia, ma rifiuta lasciando il testimone allo stesso Richard. Derek viene lasciato da Meredith sull'altare dove lei annuncia che non ci sarà il matrimonio tra Burke e Cristina facendo capire a Derek che anche la loro storia è finita. I tirocinanti ricevono i risultati degli esami, George viene bocciato, ma non lo dice a nessuno. Mentre svuota il suo armadietto incontra i nuovi tirocinanti, tra di essi c'è la donna che Derek aveva incontrato al bar, che si scopre essere Lexie Grey, sorellastra di Meredith.
Altri interpreti: Elizabeth Reaser (Rebecca Pope), Chyler Leigh (Lexie Grey), Diahann Carroll (Madre di Burke), Tsai Chin (Helen Rubenstein), Loretta Devine (Adele Webber).
Riferimento del Titolo: il titolo si riferisce all'omonimo brano di Whitney Houston.
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